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作为一种能够进行自我更新和再生的细胞，干细胞具有修复各种组织与器官再生的潜能。干细胞疗法是通过对干细胞进行分离、纯化、体外扩增并定向培养后输注到患者体内，在组织微环境的作用下，分化为新的细胞与组织，达到治疗疾病的目的。干细胞治疗所涉及的领域十分广泛，如用于治疗心脏病、眼病、糖尿病、脑卒中、脊髓损伤、帕金森、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、软骨修复、系统性红斑狼疮、白血病和其他血液疾病等，为广大患者带来了福音。间充质干细胞（MSC）是一种多能的成体干细胞，安全性高、有效性好、来源方便。目前获批上市的干细胞药物中，有一半以上都是间充质干细胞相关产品。目前我国干细胞临床研究备案机构约137家，相关项目达100多个，具有广阔的应用与市场前景。
本期小为将结合往期产品推荐系列—细胞工厂应用方向之一间充质干细胞，详解间充质干细胞的特点、机制及功能，讲述其在各类疑难杂症上的研究与前景。
01、什么是间充质干细胞？它有何特点？
间充质干细胞是属于中胚层的一类多能干细胞，主要存在于结缔组织和器官间质中，包括：骨髓、脐带、脂肪、粘膜、骨骼、肌肉、肺、肝、胰腺等组织以及羊水、羊膜、胎盘等，在适宜的条件下可分化为脂肪、骨、软骨等多种组织细胞。
MSC特点：
1.自我复制：可通过自身分化作用分化成为相应组织的细胞，起到替代作用。
2.多向分化：同胚层、跨胚层分化。
3.高活性、低免疫原性：可以抑制免疫排斥反应，比如在造血干细胞移植中联合移植间充质干细胞，可大幅降低GVHD（移植物抗宿主病）或慢性排斥反应的发生率。
4.旁分泌效应：可通过旁分泌效应分泌细胞因子，促进组织的自身修复效果。
5.归巢效应：自带GPS系统，找到机体“病灶”，并优先修复受损部位。
MSC应用广泛的原因：
√ 首先,MSC避免了胚胎干细胞研究的伦理问题:来源符合美国AATB认证机构的道德标准，可确保在严格的GMP条件下达到95%以上的高存活率;
√ 其次，MSC具有免疫侵袭性，这使其成为异基因移植的有利细胞类型。可降低排斥风险和移植并发症。在利用自体间充质干细胞支持软骨、半月板、肌腱、骨折等人体组织的健康愈合方面也取得了显著进展。
√ 临床安全性和有效性：MSC通过无创、无痛静脉注射，大约2-3个小时内完成，确保最大程度的吸收和有效性。
√ 不成瘤：相比IPSC，几乎不具备成瘤性。
√ 全球合规性和质量保证：治疗过程符合美国食品及药物管理局（FDA）的规定和GMP准则，彰显其高度的安全性和质量标准。
MSC来源：
MSC应用较为广泛的3类来源为：
脐带来源间充质干细胞UC-MSC
脂肪来源间充质干细胞ADSC
骨髓来源间充质干细胞BM-MSC
其中脐带来源的UC-MSC具有增殖能力、分化能力强等优点，并且其取材不涉及伦理问题，临床应用最为广泛。
三者不同见下表：
表1. 应用较为广泛的3类来源MSC特点
02、间充质干细胞的临床试验呈指数级增长，近年来我们在哪里？
各国监管：
目前，美国，欧盟，韩国，将干细胞疗法归入药物范畴进行管理，已有干细胞药物批准；
日本双轨制：医疗技术（厚生劳动省）和新药申报（药品与医疗器械局），已有医疗机构收费开展，也已有干细胞药物批准；
中国：干细胞按药品、第三类医疗技术管理的“双轨制”监管。医药企业的干细胞制剂鼓励按药品申报，由国家食品药品监督管理总局(NMPA)监管；医疗机构主导的干细胞生物医学新技术，按医疗技术进行管理，由卫健委监管。目前无医疗机构收费开展，也无干细胞药物批准。
目前MSC细胞治疗药物获批情况：
全球经批准的细胞治疗产品共34款，包括22种干细胞（间充质干细胞10种），12种免疫细胞。其中，美国首个间充质干细胞产品remestemcel-L，治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主疾病（SR-aGVHD），儿童患者的生物制品上市许可申请（BLA）2024有望通过。
免疫细胞治疗产品12种：
FDA批准上市6款CAR-T，中国NMPA批准上市2款CAR-T，韩国KFDA批准上市1款CIK；
全球获批免疫细胞治疗产品（火石数链）间充质干细胞（MSCs）产品12种：
适应症主要分为两大类：组织修复和免疫调节；迄今为止美国FDA未批准任何一款间充质干细胞产品上市。
全球获批间充质干细胞（MSCs）治疗产品（火石数链）造血干细胞（HSC）产品10种：
目前全球批准的造血干细胞疗法共有10种。FDA批准8种脐血产品，均用于造血干细胞移植的治疗；
03、间充质干细胞MSC大规模贴壁培养解决方案
将组织细胞从供者体内获取后通过相关技术手段制成成品细胞输入到患者体内的一系列操作便是MSC产品的生产过程，该过程可分为上游工艺（供着细胞采集、早期小规模体外培养、大规模细胞扩增）和下游工艺（收获、分离、清洗、浓缩、制剂罐装、冻存等）。
MSC工艺开发和生产全过程（Cityva思拓凡）
下面分享Genever在MSC大规模贴壁培养的解决方案。
3.1 细胞工厂大规模贴壁培养
间充质干细胞治疗方式一般分为自体治疗和异体治疗，自体治疗优势是避免了伦理问题，无需考虑免疫排斥，但供体的质量难以把控，同时生产成本也较高。自体治疗生产时一般采用细胞工厂进行贴壁生长，每平方厘米差不多可以收获5万个细胞左右，若按照回输量为108cells，就需要细胞工厂的面积至少为2000cm2（至少一个4层的细胞工厂，还要考虑用来质量检测的细胞，实际需要更多）。
细胞工厂的采用，相对于T瓶，可以很大程度的节省空间。同时，从T瓶到细胞工厂的放大，可以直接线性扩增，在放大原理上相对简单。
将MSC细胞复苏到T175后，第二代扩增到多个T175中，第三代即可扩增到10层细胞工厂中。每代接种密度为7000-10000 cells/cm2，经过6代扩增，最终扩增到6个 10层细胞工厂。
3.2 法规文件鼓励干细胞临床研究封闭化，我们可以给出的方案
干细胞产品在我国进行双轨制监管（药品、技术管理）。为规范并促进我国干细胞临床研究，国家卫生计生委与食品药品监管总局共同组织制定了《干细胞临床研究管理办法（试行）》，该文件是首个针对干细胞临床研究的管理指导文件，对干细胞研究机构以及项目立项备案等方面进行了规定，使中国干细胞临床研究的发展有循可依；之后又根据此文件制定了《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，于2015年发布。
细胞治疗产品生产质量管理指南（CDE）
产品特点
● 基于10层，40层细胞工厂定制；
● 进出液管路可选CPC连接器或者TPE焊接管路；
●使用经过验证的耐辐照碟式通气滤器。
3.3
法规文件规定干细胞治疗物料来
源保证其来源合法，安全且符合
质量标准，我们可以给出的方案
Genever细胞工厂验证指南包含组件列表，测试信息，产品验证信息，工艺鉴定，质量控制，验证和监管信息
在细胞工厂的使用方面还有哪些问题呢？
在评论区留言，我们将一一答疑解惑哦～
